Oramai lo sapete che siamo curiosi come hovawart e quindi gironzolando per internet ho trovato questo lavoro di recentissima pubblicazione. Mi sono divertita a tradurlo in parte.

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A Comprehensive Linkage Map of the Dog

 Genome 

Aaron K. Wong,*, Alison L. Ruhe,* Beth L. Dumont, § Kathryn R. Robertson,* Giovanna Guerrero,*, Sheila M. Shull,* Janet S. Ziegle,‡ Lee V. Millon,* Karl W. Broman,† Bret A. Payseur, § and Mark W. Neff * 

* Veterinary Genetics Laboratory, School of Veterinary Medicine, University of California, Davis, CA 95616, USA

‡ Applied Biosystems, Inc., Foster City, CA 94404, USA† Department of Biostatistics & Medical Informatics, University of Wisconsin-Madison, Madison, WI 53706, USA

§ Laboratory of Genetics, University of Wisconsin-Madison, Madison, WI 53706, USA 

Genetics: Published Articles Ahead of Print, published on December 4, 2009 

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INTRODUZIONE

 La genomica ha ampliato l'esplorazione delle variazioni naturali, contribuendo a portare la prospettiva del naturalista indietro nel grembo della biologia moderna. Il cane è un esempio di un organismo non-modello che ha molto da offrire  sulla strada della diversità fenotipica naturale.

A partire da Darwin (1883), il cane domestico è stato riconosciuto come un modello di evoluzione dei mammiferi, con una impressionante variabilità nella forma e nella funzione.Molte delle diversità di carattere fenotipico nel cane sembrano essersi sviluppate rapidamente, accelerate dalla forte pressione della selezione artificiale e dalla forza della deriva genetica attraverso le strozzature della popolazione. La riproduzione selettiva nel corso dei secoli ha servito come esperimento preliminare nella genetica canina: i mutanti sono stati vagliati e i filtri sono stati stabiliti.

Le architetture dei tratti domestici sono state probabilmente arricchite grazie a geni di grande effetto, dato che la selezione artificiale può agire solo sulle differenze fenotipiche percettibili (Andersson, 2001; Neff e Rine, 2006). Ne consegue che la diversità nelle dimensioni, forma e comportamento nel cane è geneticamente duttile. Inoltre, queste variazioni “adattative” possono essere formulate nel contesto dello sviluppo di un esistente progenitore, il lupo (Vilà et al., 1997), per illuminare le caratteristiche morfologiche e comportamentali antecedenti da cui i tratti caratteristici di razza sono stati ricavati.

In aggiunta ai tratti derivati dalla riproduzione intenzionale, la gestione da allevamento ha avuto conseguenze non intenzionali. Il cane soffre molte delle stesse malattie dell'uomo, dai difetti Mendeliani (ad es., sordità) a malattie complesse (ad es., suscettibilità al cancro) (Ostrander et al., 1993). Tali questioni sanitarie sono una predisposizione delle razze ed implicano che le mutazioni ancestrali sono state imprigionate entro dei pool genetici chiusi, presumibilmente come ripercussione dal fondatore all'inizio dei registri razza.

Le variazioni genetiche del cane, sia adattative che disadattative, possono essere comprese geneticamente attraverso diversi approcci guidati al fenotipo (riveduta in Karlsson e Lindblad-Toh, 2008).

L’analisi dei collegamenti dei tratti Mendeliani e delle malattie monogeniche è particolarmente forte grazie alle ingenti parentele ed all’accertamento dei pedigree attraverso gli allevatori. La mappatura del genoma influenza la struttura della popolazione ed è guidata da un LD (linkage disequilibrium) specifico di razza, che è da 20 a 100 volte più numerosa di quella osservata popolazione umana (Sutter et al., 2004; Lindblad-Toh et al., 2005).

Metodi meno convenzionali sono stati utilizzati per la rilevazione della mappatura delle correlazioni genotipo fenotipo, come in silico association (Grupe et al., 2001; Jones et al., 2008) e nelle svolte selettive (Pollinger et al., 2005), anche esse  promesse possedute nel cane, soprattutto per comprendere i tratti caratteristici che sono stati fissati nell’allevamento e che quindi presentano un “problema di segregazione" per i genetisti. Ciascuno di questi approcci alla mappatura genetica può essere più approfonditamente applicato con una conoscenza approfondita del tasso di ricombinazione. Questo include una rilevanza della mappatura del LD che può essere particolarmente importante nella genetica canina. Nell'uomo, il LD tende ad estendersi su una scala-kb (kilobit), per la quale la distanza genetica e fisica è ragionevolmente correlata. Al contrario, il LD nelle razze canine si estende a una scala-Mb (megabit) (Karlsson et al., 2007); la comprensione delle variazioni locali di ricombinazione (tasso cM/Mb [cM = centimorgan, unità di misura della frequenza di ricombinazione genetica]) potrebbe facilitare le interpretazioni del LD. Data l’efficacia della genetica canina, uno dei principali bisogni irrisolti è una descrizione completa della variazione del tasso di ricombinazione del genoma. L'attuale mappa dei linkage è stata costruita con il successo di precedenti sforzi (Neff et al., 1999; Langston et al., 1999; Dolf, 1999; Mellersh et al., 1997; Lingaas et al., 1997), tuttavia le mappe sono state costruite con meno di 600 marker e mancano della copertura, accuratezza e precisione necessarie al fine di ottimizzare l’analisi dei collegamenti e contribuire alla mappatura del LD (Dukes-McEwan e Jackson, 2002).

Un’ampia mappa rafforzerebbe l'analisi genetica in diversi modi. Essa consentirebbe di valutare empiricamente la copertura durante la scansione dei linkage, fornirebbe informazioni essenziali per una simultanea mappatura ad alta risoluzione e servirebbe come fondamento per interpretare gli LD attraverso il genoma. La mappa può anche servire come una risorsa comparativa per continuare a migliorare la comprensione dei processi fondamentali che disciplinano la ricombinazione meiotica e riprodurre fedelmente la segregazione cromosomica.

A tal fine, abbiamo influenzato l'alta qualità della sequenza in progetto (7.6 X) del genoma del cane (Lindblad-Toh et al., 2005) per assemblare de novo la mappatura dei linkage. La sequenza di riferimento presenta un'abbondanza di polimorfismi molecolari, che sono computati per ‘clonazione’ di ogni singolo spazio. L’aiuto dell’impalcatura d’assemblaggio della mappa fisica ha fornito una prima approssimazione dell’ordine dei marker che è stato infine provato con i dati genetici. Diverse misure di integrità della mappa indicano che le nostre stime del tasso di ricombinazione sono sia accurate che ragionevolmente precise. Quindi una completa mappatura fornirà un elenco di importanti risorse genetiche canine, da una mappa ad elevata risoluzione delle radiazioni ibride (Guyon et al., 2003; Breen et al., 2001; Vignaux et al., 1999), alla alta qualità di stesura della sequenza ed ulteriori informazioni con 2.4 milioni SNPs (Space Nuclear Power System). Si tratta di discutere le implicazioni biologiche di questa nuova mappa e fornire risorse online per facilitare la sua applicazione.

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E che significa tutta sta cosa? Direte voi. Mbè in realtà è piuttosto importante per gli addetti ai lavori, perché una lettura ad alta risoluzione della mappa dei geni e delle sue ricombinazioni nel processo meiotico e non solo, ci da una migliore possibilità di conoscenza di cosa facciamo quando alleviamo, non solo cioè “quello che si vede”, ma perché “si vede quello che si vede” e questa maggiore conoscenza comporta la possibilità di scegliere sempre con maggiore cognizione di causa. Per comprendere meglio, vi traduco un altro pezzetto della pubblicazione:

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Variazioni osservate nella ricombinazione del genoma: Sebbene la mappa abbia evidenziato chiare differenze regionali di tasso di ricombinazione, erano evidenti modelli più sistematici. Quasi ogni autosoma è stato caratterizzato da un basso tasso di ricombinazione  nell’area del centromere (la porzione chiaramente inibita del cromosoma verso la quale i cromatidi [i due filamenti paralleli che costituiscono un cromosoma e che si dividono nella divisione cellulare] sono riuniti ed attraverso la quale il cromosoma è collegato al segmento durante la divisione cellulare) ed un alto tasso nell’area del telomere (un'estremità di un cromosoma, che ha proprietà specifiche, una delle quali è un polarità che impedisce ricongiungimento con alcun frammento dopo un cromosoma si è rotto). Due cromosomi (CFA27 e CFA32 [CFA = cell fusing agent]) hanno presentato un modello invertito (vale a dire, tassi elevati di ricombinazione  nell’area del centomere e bassi tassi nell’area del telomere). Data la coerenza dei profili di ricombinazione tra gli altri 36 autosomi e la maggior parte del modello nei mammiferi (Kong et al., 2002; Shifman et al., 2006), la più semplice interpretazione è che l'orientamento dei cromosomi era non specificato in CanFam2 (CanFam = canis familiaris, 2 = seconda generazione).

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Il tasso di ricombinazione varia sistematicamente anche per sesso. La meiosi nelle femmine è 1.2 volte maggiore del  tasso di meiosi medio dei maschi. L'influenza del sesso non è stata distribuita uniformemente su tutto il genoma, ma con differenze in rapporto ai sessi più evidenti negli autosomi “endoreduplication” (riproduzione di cromosomi senza ulteriore divisione cellulare).

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Questa constatazione integra osservazioni delle differenze individuali di ricombinazione in diverse varietà di specie, compresa l’umana (Broman et al., 1998; Kong et al., 2004).

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Questa variazione intraspecifica che abbiamo trovato può quindi essere una caratteristica assai diffusa della ricombinazione meiotica nelle specie a riproduzione sessuata.

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Le correlazioni sesso-dipendenti sono state constatate anche per diverse categorie di elementi ripetitivi. A lungo termine le ripetizioni sono positivamente correlate con le femmine nel tasso di ricombinazione, ma non sono correlate con il tasso dei maschi. Insieme, questi risultati suggeriscono che la regione di ricombinazione è mediata diversamente nei due sessi attraverso le caratteristiche della sequenza.

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Basi biologiche della meiosi: Sebbene i classici modelli di genetica di organismi abbiano sezionato i meccanismi che disciplinano la meiosi, le osservazioni del collegamento delle mappe hanno unicamente informato in merito alle variazioni naturali dei sottostanti processi (Dumont e Payseur, 2008; riesaminate in Coop e Przeworski, 2007). Il genoma del cane rappresenta un esperimento naturale di meiosi, con 38 coppie di cromosomi insolitamente brevi, autosome acrocentriche (che ha il centromero verso una estremità del cromosoma).

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Come in altri mammiferi placentari, le differenze di sesso nel cane non appaiono uniformemente distribuite su tutto il genoma. La meiosi nelle femmine evidenzia un maggiore tasso di ricombinazione vicino ai centromeri, mentre la meiosi nei maschi ha mostrato un maggiore tasso vicino ai telomeri. In generale, sembra che la meiosi nelle femmine sia a maggior rischio di non disgiunzione nell'uomo (Antonarakis, 1991), e questo rischio è esasperato tra i cromosomi con eventi di ricombinazione distale (remoto, lontano) (Agnello et al., 1996).

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Il cane presenta anche l'opportunità di affrontare microcambiamenti evolutivi nel tasso di ricombinazione.

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Non so se sono effettivamente stata più chiara con questa ulteriore aggiunta, o meglio se sono chiare le implicazioni di queste ricerche, ma il senso è che il nostro cane è una scatola piena di sorprese e che allevare è sempre più una scienza, oltre che una indiscutibile passione, d’altra parte mi pare che abbiamo già scritto altrove, e chi ci conosce lo sa bene, che con la vita non si scherza e che in allevamento non è mai vero che 1+1=2, quindi cautela e studio, studio e cautela. D’altra parte come per altri articoli che ho tradotto, alcuni dei quali sono qui riportati, tutti gli studi vengono promossi da pool di allevatori o si avvalgono di pool di allevatori, senza l’apporto dei quali non sarebbe possibile scavalcare sempre nuove frontiere di conoscenza o lasciarsi solleticare dalla curiosità.

Insomma il nostro caro amico e compagno di vita ci riserva sempre tante sorprese.

Quante cose in questi piccoli cuori che ci teniamo vicini vicini.

E. Rombolà 

Tratto da http://www.genetics.org/

Traduzione di E. Rombolà (dir. riserv.)